Abstract: Les études sur la sélection et l'utilisation d'un habitat par un animal sauvage, en particulier les grands herbivores, sont cruciales pour comprendre son écologie et sa gestion, surtout si les prédicteurs de l'utilisation de l'habitat représentent des besoins qui peuvent être reliés à la démographie ou à l'état de santé de l'animal. De nombreux ongulés comblent des besoins sociétaux en tant que gibier ou nourriture de subsistance, et peuvent aussi avoir un effet négatif sur la végétation indigène et les cultures agricoles en raison de leur grande taille, de leurs choix alimentaires et de leur aire de répartition étendue. Comprendre le type de ressources nutritionnelles disponibles aux grands herbivores tels que le wapiti ( Cervus canadensis ) et l'utilisation de leur habitat peut faciliter leur gestion sous des régimes de gestion différents et sur des terres boisées ayant des propriétaires différents. Dans la plupart des régions de l'ouest des États‐Unis, l'aire de répartition du wapiti a migré des terres publics vers des terres privées, ce qui a réduit les possibilités de chasse et d'observations sur les terres publics et accru les dommages aux récoltes et d'autres effets indésirables sur les terres privées. Il est possible que ce déplacement soit le résultat de perturbations humaines accrues (p. ex. chemins et trafic) et du déclin de la végétation dans les forêts aux premiers stades de succession écologique qui offrent un fourrage abondant aux wapitis et autres animaux sauvages sur les terres publiques. Les outils qui prédisent la réponse des ressources nutritionnelles et d'autres caractéristiques environnementales ainsi que la productivité et la performance du wapiti et sa répartition suite à l'implantation de mesures de gestion peuvent aider les gestionnaires. Nous présentons un travail réalisé à grande échelle qui avait pour but de développer des modèles régionaux sur l'alimentation du wapiti et son utilisation de l'habitat dans des aires de répartition estivale s'étendant sur 11 millions d'hectares dans l'ouest des états de l'Oregon et de Washington des États‐Unis (région ci‐après appelée Westside). Nous avons choisi la saison estivale parce que les contraintes nutritionnelles sur la condition et la reproduction du wapiti (p. ex. le pourcentage de réserves lipidiques) durant cette saison sont apparentes dans la plupart des régions de l'ouest des États‐Unis. Notre hypothèse fondamentale était la suivante: l'utilisation de l'habitat par le wapiti durant l'été est régie par une série de covariables interdépendantes reliées au bilan énergétique, soit les gains (p. ex. ressources nutritionnelles, juxtaposition des sites pour s'alimenter et s'abriter) et les pertes (p. ex. proximité de chemins ouverts, topographie). Nous avons prédit que la femelle wapiti choisit toujours des sites plus nutritifs en été, ce qui donne un animal plus performant dans les paysages plus riches en nutriments. Nous avons aussi prédit que les facteurs de perturbations humaines, la végétation et la topographie auraient une influence sur la nourriture disponible durant l'été et sur l'utilisation des paysages par le wapiti, et prédit particulièrement que le wapiti éviterait les chemins ouverts et les sites d'alimentation loin de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri en raison de sa préférence pour des sites d'alimentation où il y a des endroits à proximité pour s'abriter de façon sécuritaire. Nos travaux avaient 2 objectifs principaux: 1) développer et évaluer un modèle sur l'alimentation qui permettrait d'estimer les conditions nutritionnelles régionales dans les aires de répartition estivale du wapiti à l'aide de prédicteurs qui tiendraient compte de l'écologie nutritionnelle du wapiti; et 2) développer un modèle sur l'utilisation de l'habitat en été qui intègre les projections issues du modèle sur l'alimentation avec d'autres covariables pour estimer la probabilité d'utilisation d'un habitat par le wapiti en tenant compte des processus écologiques qui déterminent l'utilisation d'un habitat. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisé 25 ensembles de données déjà recueillis sur l'alimentation, la performance et la répartition du wapiti dans 12 sites d'étude. Nous avons démontré l'utilité de nos modèles régionaux à des fins de gestion en les appliquant dans 2 paysages de l'état de Washington. Le modèle sur l'alimentation du wapiti a calculé l'énergie digestible des aliments du wapiti (EDA; kcal ED/g de fourrage ingéré) durant l'été. Les données d'entrée dans le modèle provenaient d'expériences sur la quête alimentaire effectuées avec des femelles wapitis en captivité et de mesures de terrain sur les caractéristiques des sites à petites échelles (∼0,5 ha). Le modèle sur l'alimentation contenait une première série d'équations qui calculaient la quantité de biomasse fourragère en fonction des caractéristiques d'un site et une deuxième série qui calculaient l'EDA en fonction principalement de la biomasse fourragère. Nous nous sommes servis du modèle sur l'alimentation pour dresser une carte de l'EDA dans toute la région du Westside. Nous avons ensuite évalué la performance du modèle en comparant les projections faites par le modèle sur l'EDA au choix des ressources nutritionnelles faits par les wapitis et à des estimations faites sur le taux de gestation des femelles en lactation et sur leurs réserves lipidiques à l'automne, et ce, à l'échelle des populations. Pour modéliser l'utilisation de l'habitat du wapiti, nous avons compilé 13 ensembles de données télémétriques sur la femelle wapiti ( n  = 173) dans 7 sites d'étude (données recueillies entre 1991 et 2009 durant les mois de juin, juillet et août). Nous avons utilisé un modèle linéaire généralisé avec 5 des ensembles de données qui ont été combinés à des covariables écologiquement pertinentes sur l'alimentation, les perturbations humaines, la végétation et les conditions physiques afin d'estimer l'intensité d'utilisation de l'habitat à l'aide du modèle binomial négatif. Nous avons évalué la performance du modèle en cartographiant l'utilisation prévue de l'habitat à l'aide du modèle régional et en comparant les projections au nombre de sites utilisés par le wapiti à l'aide de 8 ensembles indépendants de données télémétriques. Le modèle sur l'alimentation a expliqué un assez grand nombre de variations dans la biomasse fourragère ( r 2  = 0,46–0,72) et contenait des covariables sur le couvert forestier de l'étage dominant, la proportion de feuillus dans le couvert forestier, la zone de végétation naturelle potentielle (VNP) et le site d'étude. Les équations sur l'énergie digestible des aliments (EDA) dans le modèle a expliqué environ 50% des variations de l'EDA ( r 2  = 0,39–0,57) en fonction de la biomasse fourragère par zone de VNP et site d'étude. Une application à grande échelle du modèle sur l'alimentation dans la région du Westside a fait ressortir une quantité importante de paysages qui ne réussissaient pas à combler les besoins nutritionnels des femelles en lactation (≤2,58 kcal/g) et leurs faons, en particulier dans des forêts à couvert fermé à des altitudes modérées à la fois dans la chaîne côtière et dans le sud des monts Cascades. Les sites qui fournissaient une EDA égale aux ( 〉 2,58–2,75 kcal/g) ou supérieure aux ( 〉 2.75 kcal/g) besoins de base des femelles en lactation étaient peu courants ( 〈 15% du site) ou rares ( 〈 5% du site), respectivement, et se trouvaient principalement dans des forêts aux premiers stades de succession écologique, particulièrement à des altitudes plus élevées. Les wapitis sauvages évitaient les sites qui fournissaient une EDA sous les besoins de base et choisissaient des sites qui fournissaient une EDA 〉 2,60 kcal/g. Le pourcentage des aires de répartition des wapitis qui fournissaient une EDA à peu près égale ou supérieure à leurs besoins de base était fortement corrélé aux taux de gestation des femelles en lactation. Les réserves lipidiques des wapitis en automne étaient fortement corrélées au pourcentage de leurs aires de répartition qui fournissaient une EDA supérieure à leurs besoins de base. Le modèle régional sur l'utilisation de l'habitat par le wapiti qui corroborait le plus les données empiriques contenaient 4 covariables: EDA, distance au chemin ouvert le plus proche où circulent des véhicules motorisés, distance de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri et pente. Les wapitis ont préféré les habitats qui fournissaient une EDA relativement élevée et qui étaient loin des chemins, près de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri, et situés sur des pentes douces. Basés sur des coefficients normalisés, les changements dans la pente (−0,949) prédisaient le mieux l'utilisation de l'habitat, suivis de l'EDA (0,656), de la distance à la frontière limitrophe (−0,305) et de la distance à un chemin ouvert (0,300). Les ratios d'utilisation dans le modèle régional ont fait ressortir les changements suivants dans la probabilité relative que le wapiti utilise l'habitat: une augmentation de 111,2% dans l'utilisation de l'habitat par 0,1 unité d'augmentation de l'EDA, une augmentation de 22,7% dans l'utilisation de l'habitat par kilomètre additionnel entre le site d'alimentation et un chemin ouvert, une diminution de 8,1% dans l'utilisation de l'habitat par 100 m d'augmentation de la distance à la frontière limitrophe et une diminution de 5,3% dans l'utilisation de l'habitat par 1% d'augmentation dans la pente. Dans l'ensemble, le modèle régional a effectué une bonne validation, établissant une forte corrélation entre l'utilisation projetée et les valeurs observées pour les 4 sites de l'état de Washington ( r s   〉   0,96), mais une plus faible corrélation pour les sites situés dans le sud‐ouest de l'état de l'Oregon ( r s  = 0,32–0,87). Nos résultats démontrent qu'il est possible d'utiliser des données sur l'alimentation recueillies à de petites échelles avec des wapitis en captivité pour prédire les ressources nutritionnelles à de grandes échelles et que ces projections sont directement reliées à la performance des wapitis en liberté et à leur utilisation de l'habitat dans l'ensemble de la région du Westside. Ces résultats montrent aussi l'importance d'inclure l'alimentation estivale dans l'évaluation de l'habitat et la planification du paysage pour le wapiti de la région du Westside. Les modèles peuvent être une source d'information pour établir les stratégies de gestion nécessaires pour atteindre les objectifs relativement aux wapitis qui se trouvent sur des terres boisées privées. Le modèle régional est un outil utile pour comprendre et documenter de façon spatialement explicite les besoins de l'habitat et la répartition des wapitis dans des paysages existants ou futurs. Les 2 exemples d'application sur le plan de la gestion ont démontré de quelle façon il était possible d'évaluer les effets de la gestion sur l'alimentation du wapiti et son utilisation de l'habitat à l'échelle des paysages et, par ricochet, les effets sur la performance et la répartition de l'animal. Les résultats illustrent également l'importance d'une gestion en fonction de l'alimentation combinée à d'autres covariables (c.‐à‐d. les chemins, la pente, la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri) qui ont une influence sur l'utilisation des ressources nutritionnelles par le wapiti, et ce, afin d'obtenir la répartition désirée pour cet animal. Notre approche méta‐analytique dans la modélisation de l'habitat fournit un cadre utile de recherche et de gestion des espèces fauniques qui intègre des besoins en habitat à une échelle grossière, en identifiant des éléments communs dans les profils d'utilisation de l'habitat qui sont robustes dans de multiples sites modélisés et dans une large aire géographique. L'utilisation de telles méthodes dans de futurs travaux de modélisation, notamment dans les programmes de surveillance et de gestion adaptative, continuera à faire avancer les connaissances en matière d'écologie et de gestion des espèces fauniques comme le wapiti.

Abstract: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal vasculopathy characterized by pathogenic remodeling of pulmonary arterioles leading to increased pulmonary pressures, right ventricular hypertrophy, and heart failure. PAH can be associated with other diseases (APAH: connective tissue diseases, congenital heart disease, and others) but often the etiology is idiopathic (IPAH). Mutations in bone morphogenetic protein receptor 2 ( BMPR2 ) are the cause of most heritable cases but the vast majority of other cases are genetically undefined. Methods To identify new risk genes, we utilized an international consortium of 4241 PAH cases with exome or genome sequencing data from the National Biological Sample and Data Repository for PAH, Columbia University Irving Medical Center, and the UK NIHR BioResource – Rare Diseases Study. The strength of this combined cohort is a doubling of the number of IPAH cases compared to either national cohort alone. We identified protein-coding variants and performed rare variant association analyses in unrelated participants of European ancestry, including 1647 IPAH cases and 18,819 controls. We also analyzed de novo variants in 124 pediatric trios enriched for IPAH and APAH-CHD. Results Seven genes with rare deleterious variants were associated with IPAH with false discovery rate smaller than 0.1: three known genes ( BMPR2 , GDF2 , and TBX4 ), two recently identified candidate genes ( SOX17 , KDR ), and two new candidate genes (fibulin 2, FBLN2 ; platelet-derived growth factor D, PDGFD ). The new genes were identified based solely on rare deleterious missense variants, a variant type that could not be adequately assessed in either cohort alone. The candidate genes exhibit expression patterns in lung and heart similar to that of known PAH risk genes, and most variants occur in conserved protein domains. For pediatric PAH, predicted deleterious de novo variants exhibited a significant burden compared to the background mutation rate (2.45×, p = 2.5e−5). At least eight novel pediatric candidate genes carrying de novo variants have plausible roles in lung/heart development. Conclusions Rare variant analysis of a large international consortium identified two new candidate genes— FBLN2 and PDGFD . The new genes have known functions in vasculogenesis and remodeling. Trio analysis predicted that ~ 15% of pediatric IPAH may be explained by de novo variants.

Abstract: Twenty-six years ago a small committee report, building on earlier studies, expounded a compelling and poetic vision for the future of astronomy, calling for an infrared-optimized space telescope with an aperture of at least 4 m. With the support of their governments in the US, Europe, and Canada, 20,000 people realized that vision as the 6.5 m James Webb Space Telescope. A generation of astronomers will celebrate their accomplishments for the life of the mission, potentially as long as 20 yr, and beyond. This report and the scientific discoveries that follow are extended thank-you notes to the 20,000 team members. The telescope is working perfectly, with much better image quality than expected. In this and accompanying papers, we give a brief history, describe the observatory, outline its objectives and current observing program, and discuss the inventions and people who made it possible. We cite detailed reports on the design and the measured performance on orbit.

Abstract: Monogenic diabetes presents opportunities for precision medicine but is underdiagnosed. This review systematically assessed the evidence for (1) clinical criteria and (2) methods for genetic testing for monogenic diabetes, summarized resources for (3) considering a gene or (4) variant as causal for monogenic diabetes, provided expert recommendations for (5) reporting of results; and reviewed (6) next steps after monogenic diabetes diagnosis and (7) challenges in precision medicine field. Methods Pubmed and Embase databases were searched (1990-2022) using inclusion/exclusion criteria for studies that sequenced one or more monogenic diabetes genes in at least 100 probands (Question 1), evaluated a non-obsolete genetic testing method to diagnose monogenic diabetes (Question 2). The risk of bias was assessed using the revised QUADAS-2 tool. Existing guidelines were summarized for questions 3-5, and review of studies for questions 6-7, supplemented by expert recommendations. Results were summarized in tables and informed recommendations for clinical practice. Results There are 100, 32, 36, and 14 studies included for questions 1, 2, 6, and 7 respectively. On this basis, four recommendations for who to test and five on how to test for monogenic diabetes are provided. Existing guidelines for variant curation and gene-disease validity curation are summarized. Reporting by gene names is recommended as an alternative to the term MODY. Key steps after making a genetic diagnosis and major gaps in our current knowledge are highlighted. Conclusions We provide a synthesis of current evidence and expert opinion on how to use precision diagnostics to identify individuals with monogenic diabetes.

Abstract: Heterogeneity in type 2 diabetes presentation and progression suggests that precision medicine interventions could improve clinical outcomes. We undertook a systematic review to determine whether strategies to subclassify type 2 diabetes were associated with high quality evidence, reproducible results and improved outcomes for patients. Methods We searched PubMed and Embase for publications that used ‘simple subclassification’ approaches using simple categorisation of clinical characteristics, or ‘complex subclassification’ approaches which used machine learning or ‘omics approaches in people with established type 2 diabetes. We excluded other diabetes subtypes and those predicting incident type 2 diabetes. We assessed quality, reproducibility and clinical relevance of extracted full-text articles and qualitatively synthesised a summary of subclassification approaches. Results Here we show data from 51 studies that demonstrate many simple stratification approaches, but none have been replicated and many are not associated with meaningful clinical outcomes. Complex stratification was reviewed in 62 studies and produced reproducible subtypes of type 2 diabetes that are associated with outcomes. Both approaches require a higher grade of evidence but support the premise that type 2 diabetes can be subclassified into clinically meaningful subtypes. Conclusion Critical next steps toward clinical implementation are to test whether subtypes exist in more diverse ancestries and whether tailoring interventions to subtypes will improve outcomes.

Abstract: A precision medicine approach in type 2 diabetes requires the identification of clinical and biological features that are reproducibly associated with differences in clinical outcomes with specific anti-hyperglycaemic therapies. Robust evidence of such treatment effect heterogeneity could support more individualized clinical decisions on optimal type 2 diabetes therapy. Methods We performed a pre-registered systematic review of meta-analysis studies, randomized control trials, and observational studies evaluating clinical and biological features associated with heterogenous treatment effects for SGLT2-inhibitor and GLP1-receptor agonist therapies, considering glycaemic, cardiovascular, and renal outcomes. After screening 5,686 studies, we included 101 studies of SGLT2-inhibitors and 75 studies of GLP1-receptor agonists in the final systematic review. Results Here we show that the majority of included papers have methodological limitations precluding robust assessment of treatment effect heterogeneity. For SGLT2-inhibitors, multiple observational studies suggest lower renal function as a predictor of lesser glycaemic response, while markers of reduced insulin secretion predict lesser glycaemic response with GLP1-receptor agonists. For both therapies, multiple post-hoc analyses of randomized control trials (including trial meta-analysis) identify minimal clinically relevant treatment effect heterogeneity for cardiovascular and renal outcomes. Conclusions Current evidence on treatment effect heterogeneity for SGLT2-inhibitor and GLP1-receptor agonist therapies is limited, likely reflecting the methodological limitations of published studies. Robust and appropriately powered studies are required to understand type 2 diabetes treatment effect heterogeneity and evaluate the potential for precision medicine to inform future clinical care.

Abstract: Type 1 diabetes (T1D) results from immune-mediated destruction of insulin-producing beta cells. Prevention efforts have focused on immune modulation and supporting beta cell health before or around diagnosis; however, heterogeneity in disease progression and therapy response has limited translation to clinical practice, highlighting the need for precision medicine approaches to T1D disease modification. Methods To understand the state of knowledge in this area, we performed a systematic review of randomized-controlled trials with $$\ge$$ ≥ 50 participants cataloged in PubMed or Embase from the past 25 years testing T1D disease-modifying therapies and/or identifying features linked to treatment response, analyzing bias using a Cochrane-risk-of-bias instrument. Results We identify and summarize 75 manuscripts, 15 describing 11 prevention trials for individuals with increased risk for T1D, and 60 describing treatments aimed at preventing beta cell loss at disease onset. Seventeen interventions, mostly immunotherapies, show benefit compared to placebo (only two prior to T1D onset). Fifty-seven studies employ precision analyses to assess features linked to treatment response. Age, beta cell function measures, and immune phenotypes are most frequently tested. However, analyses are typically not prespecified, with inconsistent methods of reporting, and tend to report positive findings. Conclusions While the quality of prevention and intervention trials is overall high, the low quality of precision analyses makes it difficult to draw meaningful conclusions that inform clinical practice. To facilitate precision medicine approaches to T1D prevention, considerations for future precision studies include the incorporation of uniform outcome measures, reproducible biomarkers, and prespecified, fully powered precision analyses into future trial design.