Abstract: Many primary tumours have low levels of molecular oxygen (hypoxia), and hypoxic tumours respond poorly to therapy. Pan-cancer molecular hallmarks of tumour hypoxia remain poorly understood, with limited comprehension of its associations with specific mutational processes, non-coding driver genes and evolutionary features. Here, as part of the ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium, which aggregated whole genome sequencing data from 2658 cancers across 38 tumour types, we quantify hypoxia in 1188 tumours spanning 27 cancer types. Elevated hypoxia associates with increased mutational load across cancer types, irrespective of underlying mutational class. The proportion of mutations attributed to several mutational signatures of unknown aetiology directly associates with the level of hypoxia, suggesting underlying mutational processes for these signatures. At the gene level, driver mutations in TP53 , MYC and PTEN are enriched in hypoxic tumours, and mutations in PTEN interact with hypoxia to direct tumour evolutionary trajectories. Overall, hypoxia plays a critical role in shaping the genomic and evolutionary landscapes of cancer.

Abstract: Les études sur la sélection et l'utilisation d'un habitat par un animal sauvage, en particulier les grands herbivores, sont cruciales pour comprendre son écologie et sa gestion, surtout si les prédicteurs de l'utilisation de l'habitat représentent des besoins qui peuvent être reliés à la démographie ou à l'état de santé de l'animal. De nombreux ongulés comblent des besoins sociétaux en tant que gibier ou nourriture de subsistance, et peuvent aussi avoir un effet négatif sur la végétation indigène et les cultures agricoles en raison de leur grande taille, de leurs choix alimentaires et de leur aire de répartition étendue. Comprendre le type de ressources nutritionnelles disponibles aux grands herbivores tels que le wapiti ( Cervus canadensis ) et l'utilisation de leur habitat peut faciliter leur gestion sous des régimes de gestion différents et sur des terres boisées ayant des propriétaires différents. Dans la plupart des régions de l'ouest des États‐Unis, l'aire de répartition du wapiti a migré des terres publics vers des terres privées, ce qui a réduit les possibilités de chasse et d'observations sur les terres publics et accru les dommages aux récoltes et d'autres effets indésirables sur les terres privées. Il est possible que ce déplacement soit le résultat de perturbations humaines accrues (p. ex. chemins et trafic) et du déclin de la végétation dans les forêts aux premiers stades de succession écologique qui offrent un fourrage abondant aux wapitis et autres animaux sauvages sur les terres publiques. Les outils qui prédisent la réponse des ressources nutritionnelles et d'autres caractéristiques environnementales ainsi que la productivité et la performance du wapiti et sa répartition suite à l'implantation de mesures de gestion peuvent aider les gestionnaires. Nous présentons un travail réalisé à grande échelle qui avait pour but de développer des modèles régionaux sur l'alimentation du wapiti et son utilisation de l'habitat dans des aires de répartition estivale s'étendant sur 11 millions d'hectares dans l'ouest des états de l'Oregon et de Washington des États‐Unis (région ci‐après appelée Westside). Nous avons choisi la saison estivale parce que les contraintes nutritionnelles sur la condition et la reproduction du wapiti (p. ex. le pourcentage de réserves lipidiques) durant cette saison sont apparentes dans la plupart des régions de l'ouest des États‐Unis. Notre hypothèse fondamentale était la suivante: l'utilisation de l'habitat par le wapiti durant l'été est régie par une série de covariables interdépendantes reliées au bilan énergétique, soit les gains (p. ex. ressources nutritionnelles, juxtaposition des sites pour s'alimenter et s'abriter) et les pertes (p. ex. proximité de chemins ouverts, topographie). Nous avons prédit que la femelle wapiti choisit toujours des sites plus nutritifs en été, ce qui donne un animal plus performant dans les paysages plus riches en nutriments. Nous avons aussi prédit que les facteurs de perturbations humaines, la végétation et la topographie auraient une influence sur la nourriture disponible durant l'été et sur l'utilisation des paysages par le wapiti, et prédit particulièrement que le wapiti éviterait les chemins ouverts et les sites d'alimentation loin de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri en raison de sa préférence pour des sites d'alimentation où il y a des endroits à proximité pour s'abriter de façon sécuritaire. Nos travaux avaient 2 objectifs principaux: 1) développer et évaluer un modèle sur l'alimentation qui permettrait d'estimer les conditions nutritionnelles régionales dans les aires de répartition estivale du wapiti à l'aide de prédicteurs qui tiendraient compte de l'écologie nutritionnelle du wapiti; et 2) développer un modèle sur l'utilisation de l'habitat en été qui intègre les projections issues du modèle sur l'alimentation avec d'autres covariables pour estimer la probabilité d'utilisation d'un habitat par le wapiti en tenant compte des processus écologiques qui déterminent l'utilisation d'un habitat. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisé 25 ensembles de données déjà recueillis sur l'alimentation, la performance et la répartition du wapiti dans 12 sites d'étude. Nous avons démontré l'utilité de nos modèles régionaux à des fins de gestion en les appliquant dans 2 paysages de l'état de Washington. Le modèle sur l'alimentation du wapiti a calculé l'énergie digestible des aliments du wapiti (EDA; kcal ED/g de fourrage ingéré) durant l'été. Les données d'entrée dans le modèle provenaient d'expériences sur la quête alimentaire effectuées avec des femelles wapitis en captivité et de mesures de terrain sur les caractéristiques des sites à petites échelles (∼0,5 ha). Le modèle sur l'alimentation contenait une première série d'équations qui calculaient la quantité de biomasse fourragère en fonction des caractéristiques d'un site et une deuxième série qui calculaient l'EDA en fonction principalement de la biomasse fourragère. Nous nous sommes servis du modèle sur l'alimentation pour dresser une carte de l'EDA dans toute la région du Westside. Nous avons ensuite évalué la performance du modèle en comparant les projections faites par le modèle sur l'EDA au choix des ressources nutritionnelles faits par les wapitis et à des estimations faites sur le taux de gestation des femelles en lactation et sur leurs réserves lipidiques à l'automne, et ce, à l'échelle des populations. Pour modéliser l'utilisation de l'habitat du wapiti, nous avons compilé 13 ensembles de données télémétriques sur la femelle wapiti ( n  = 173) dans 7 sites d'étude (données recueillies entre 1991 et 2009 durant les mois de juin, juillet et août). Nous avons utilisé un modèle linéaire généralisé avec 5 des ensembles de données qui ont été combinés à des covariables écologiquement pertinentes sur l'alimentation, les perturbations humaines, la végétation et les conditions physiques afin d'estimer l'intensité d'utilisation de l'habitat à l'aide du modèle binomial négatif. Nous avons évalué la performance du modèle en cartographiant l'utilisation prévue de l'habitat à l'aide du modèle régional et en comparant les projections au nombre de sites utilisés par le wapiti à l'aide de 8 ensembles indépendants de données télémétriques. Le modèle sur l'alimentation a expliqué un assez grand nombre de variations dans la biomasse fourragère ( r 2  = 0,46–0,72) et contenait des covariables sur le couvert forestier de l'étage dominant, la proportion de feuillus dans le couvert forestier, la zone de végétation naturelle potentielle (VNP) et le site d'étude. Les équations sur l'énergie digestible des aliments (EDA) dans le modèle a expliqué environ 50% des variations de l'EDA ( r 2  = 0,39–0,57) en fonction de la biomasse fourragère par zone de VNP et site d'étude. Une application à grande échelle du modèle sur l'alimentation dans la région du Westside a fait ressortir une quantité importante de paysages qui ne réussissaient pas à combler les besoins nutritionnels des femelles en lactation (≤2,58 kcal/g) et leurs faons, en particulier dans des forêts à couvert fermé à des altitudes modérées à la fois dans la chaîne côtière et dans le sud des monts Cascades. Les sites qui fournissaient une EDA égale aux ( 〉 2,58–2,75 kcal/g) ou supérieure aux ( 〉 2.75 kcal/g) besoins de base des femelles en lactation étaient peu courants ( 〈 15% du site) ou rares ( 〈 5% du site), respectivement, et se trouvaient principalement dans des forêts aux premiers stades de succession écologique, particulièrement à des altitudes plus élevées. Les wapitis sauvages évitaient les sites qui fournissaient une EDA sous les besoins de base et choisissaient des sites qui fournissaient une EDA 〉 2,60 kcal/g. Le pourcentage des aires de répartition des wapitis qui fournissaient une EDA à peu près égale ou supérieure à leurs besoins de base était fortement corrélé aux taux de gestation des femelles en lactation. Les réserves lipidiques des wapitis en automne étaient fortement corrélées au pourcentage de leurs aires de répartition qui fournissaient une EDA supérieure à leurs besoins de base. Le modèle régional sur l'utilisation de l'habitat par le wapiti qui corroborait le plus les données empiriques contenaient 4 covariables: EDA, distance au chemin ouvert le plus proche où circulent des véhicules motorisés, distance de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri et pente. Les wapitis ont préféré les habitats qui fournissaient une EDA relativement élevée et qui étaient loin des chemins, près de la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri, et situés sur des pentes douces. Basés sur des coefficients normalisés, les changements dans la pente (−0,949) prédisaient le mieux l'utilisation de l'habitat, suivis de l'EDA (0,656), de la distance à la frontière limitrophe (−0,305) et de la distance à un chemin ouvert (0,300). Les ratios d'utilisation dans le modèle régional ont fait ressortir les changements suivants dans la probabilité relative que le wapiti utilise l'habitat: une augmentation de 111,2% dans l'utilisation de l'habitat par 0,1 unité d'augmentation de l'EDA, une augmentation de 22,7% dans l'utilisation de l'habitat par kilomètre additionnel entre le site d'alimentation et un chemin ouvert, une diminution de 8,1% dans l'utilisation de l'habitat par 100 m d'augmentation de la distance à la frontière limitrophe et une diminution de 5,3% dans l'utilisation de l'habitat par 1% d'augmentation dans la pente. Dans l'ensemble, le modèle régional a effectué une bonne validation, établissant une forte corrélation entre l'utilisation projetée et les valeurs observées pour les 4 sites de l'état de Washington ( r s   〉   0,96), mais une plus faible corrélation pour les sites situés dans le sud‐ouest de l'état de l'Oregon ( r s  = 0,32–0,87). Nos résultats démontrent qu'il est possible d'utiliser des données sur l'alimentation recueillies à de petites échelles avec des wapitis en captivité pour prédire les ressources nutritionnelles à de grandes échelles et que ces projections sont directement reliées à la performance des wapitis en liberté et à leur utilisation de l'habitat dans l'ensemble de la région du Westside. Ces résultats montrent aussi l'importance d'inclure l'alimentation estivale dans l'évaluation de l'habitat et la planification du paysage pour le wapiti de la région du Westside. Les modèles peuvent être une source d'information pour établir les stratégies de gestion nécessaires pour atteindre les objectifs relativement aux wapitis qui se trouvent sur des terres boisées privées. Le modèle régional est un outil utile pour comprendre et documenter de façon spatialement explicite les besoins de l'habitat et la répartition des wapitis dans des paysages existants ou futurs. Les 2 exemples d'application sur le plan de la gestion ont démontré de quelle façon il était possible d'évaluer les effets de la gestion sur l'alimentation du wapiti et son utilisation de l'habitat à l'échelle des paysages et, par ricochet, les effets sur la performance et la répartition de l'animal. Les résultats illustrent également l'importance d'une gestion en fonction de l'alimentation combinée à d'autres covariables (c.‐à‐d. les chemins, la pente, la frontière limitrophe entre la zone d'alimentation et la zone d'abri) qui ont une influence sur l'utilisation des ressources nutritionnelles par le wapiti, et ce, afin d'obtenir la répartition désirée pour cet animal. Notre approche méta‐analytique dans la modélisation de l'habitat fournit un cadre utile de recherche et de gestion des espèces fauniques qui intègre des besoins en habitat à une échelle grossière, en identifiant des éléments communs dans les profils d'utilisation de l'habitat qui sont robustes dans de multiples sites modélisés et dans une large aire géographique. L'utilisation de telles méthodes dans de futurs travaux de modélisation, notamment dans les programmes de surveillance et de gestion adaptative, continuera à faire avancer les connaissances en matière d'écologie et de gestion des espèces fauniques comme le wapiti.

Abstract: Despite advances in surgery and pharmacotherapy, there remains significant residual ischemic risk after coronary artery bypass grafting surgery. Methods: In REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial), a multicenter, placebo-controlled, double-blind trial, statin-treated patients with controlled low-density lipoprotein cholesterol and mild to moderate hypertriglyceridemia were randomized to 4 g daily of icosapent ethyl or placebo. They experienced a 25% reduction in risk of a primary efficacy end point (composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, coronary revascularization, or hospitalization for unstable angina) and a 26% reduction in risk of a key secondary efficacy end point (composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke) when compared with placebo. The current analysis reports on the subgroup of patients from the trial with a history of coronary artery bypass grafting. Results: Of the 8179 patients randomized in REDUCE-IT, a total of 1837 (22.5%) had a history of coronary artery bypass grafting, with 897 patients randomized to icosapent ethyl and 940 to placebo. Baseline characteristics were similar between treatment groups. Randomization to icosapent ethyl was associated with a significant reduction in the primary end point (hazard ratio [HR], 0.76 [95% CI, 0.63–0.92] ; P =0.004), in the key secondary end point (HR, 0.69 [95% CI, 0.56–0.87]; P =0.001), and in total (first plus subsequent or recurrent) ischemic events (rate ratio, 0.64 [95% CI, 0.50–0.81]; P =0.0002) compared with placebo. This yielded an absolute risk reduction of 6.2% (95% CI, 2.3%–10.2%) in first events, with a number needed to treat of 16 (95% CI, 10–44) during a median follow-up time of 4.8 years. Safety findings were similar to the overall study: beyond an increased rate of atrial fibrillation/flutter requiring hospitalization for at least 24 hours (5.0% vs 3.1%; P =0.03) and a nonsignificant increase in bleeding, occurrences of adverse events were comparable between groups. Conclusions: In REDUCE-IT patients with a history of coronary artery bypass grafting, treatment with icosapent ethyl was associated with significant reductions in first and recurrent ischemic events. Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT01492361.

Abstract: Correction to this paper has been published: https://doi.org/10.1038/s41467-020-20128-w

Abstract: We present Butler, a computational tool that facilitates large-scale genomic analyses on public and academic clouds. Butler includes innovative anomaly detection and self-healing functions that improve the efficiency of data processing and analysis by 43% compared with current approaches. Butler enabled processing of a 725-terabyte cancer genome dataset from the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) project in a time-efficient and uniform manner.

Abstract: About half of all cancers have somatic integrations of retrotransposons. Here, to characterize their role in oncogenesis, we analyzed the patterns and mechanisms of somatic retrotransposition in 2,954 cancer genomes from 38 histological cancer subtypes within the framework of the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) project. We identified 19,166 somatically acquired retrotransposition events, which affected 35% of samples and spanned a range of event types. Long interspersed nuclear element (LINE-1; L1 hereafter) insertions emerged as the first most frequent type of somatic structural variation in esophageal adenocarcinoma, and the second most frequent in head-and-neck and colorectal cancers. Aberrant L1 integrations can delete megabase-scale regions of a chromosome, which sometimes leads to the removal of tumor-suppressor genes, and can induce complex translocations and large-scale duplications. Somatic retrotranspositions can also initiate breakage–fusion–bridge cycles, leading to high-level amplification of oncogenes. These observations illuminate a relevant role of 22 L1 retrotransposition in remodeling the cancer genome, with potential implications for the development of human tumors.