Abstract: Проведено изучение возможной роли рецепторов дофамина DOP-1, DOP-2 и DOP-3 в модуляции чувствительности почвенной нематоды Caenorhabditis elegans к токсическому действию нитрата свинца. Эксперименты проводили с нематодами четырех линий: линия дикого типа N2 и мутантные линии LX636 (dop-1(vs101)X), LX702 (dop-2(vs105)V), LX703 (dop-3(vs106)X) с нуль-мутациями одного из генов рецепторов дофамина (dop-1, dop-2 и dop-3 соответственно). Нуль-мутации генов рецепторов дофамина DOP-2 и DOP-3 не вызывали достоверных изменений устойчивости поведения C. elegans к действию Pb(NO3)2 в концентрации 0.25–1.0 мМ. Нуль-мутация гена рецептора DOP-1 повышала чувствительность поведения C. elegans к ионам Pb2+ в течение 30–120-минутной экспозиции к токсиканту. Введение в среду инкубации дофамина в концентрации 8 мМ не оказывало существенного влияния на поведение C. elegans, но снижало чувствительность нематод линий с мутациями генов dop-1 и dop-3 к  Pb(NO3)2. Дофамин в концентрации 4 мМ не оказывал достоверного влияния на локомоцию C. elegans всех четырех линий как сам по себе, так и при добавлении в среду с нитратом свинца. Нарушения моторной программы плавания у dop-1 мутантов могут быть следствием пониженного содержания эндогенного ацетилхолина в моторных нейронах в результате недостаточной DOP-1 дофаминергической трансмиссии. Снижение чувствительности dop-1 и dop-3 мутантов к Pb(NO3)2 при введении в среду инкубации 8мМ дофамина свидетельствует о том, что у C. elegans этих линий чувствительность к дофамину сохраняется. Список литературы Егорова А.В., Гатиятуллина А.Ф., Калинникова Т.Б. Токсическое действие нитрата свинца на дофаминергическую систему Caenorhabditis elegans линий N2 и CB1112 // Тенденции развития науки и образования. 2022. №91, ч. 6. С. 148–154. doi: 10.18411/trnio-11-2022-318. Калинникова Т.Б., Колсанова Р.Р., Белова Е.Б., Хакимова Д.М., Гайнутдинов М.Х., Шагидуллин Р.Р. О возможной роли рецепторов дофамина DOP-1 и DOP-3 в регуляции теплоустойчивости поведения Caenorhabditis elegans Maupas // Самарский научный вестник. 2018. Т. 7, № 2. С. 63–68. doi:10.17816/snv201872112. Akinyemi A J., Miah M.R., Ijomone O.M., Tsatsakisc A., Soares F.A.A., Tinkov A.A., Skalny A.V., Venkataramani V., Aschner M. Lead (Pb) exposure induced neurotoxicity in Caenorhabditis elegans: involvement of the dopamine transporter // Toxicology reports. 2019. Vol. 6. P. 833–840. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.08.001. Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans // Genetics. 1974. Vol. 77. P. 71–94. https://doi.org/10.1093/genetics/77.1.71. Chase D.L., Pepper J.S., Koelle M.R. Mechanism of extrasynaptic dopamine signaling in Caenorhabditis elegans // Nature Neuroscience. 2004. Vol. 7. P. 1096–1103. doi: 10.1038/nn1316. Chen P., Martinez-Finley E.J., Bomhorst J., Chakraborty S., Aschner M. Metal-induced neurodegeneration in C. elegans // Frontiers in aging neuroscience. 2013. Vol. 5. P. 1–11. https://doi.org/10.3389/fnagi.2013.00018. Han B., Bellemer A., Koelle M.R. An evolutionary conserved switch in response to GABA affects development and behavior of the locomotor circuit of Caenorhabditis elegans // Genetics. 2015. V. 199. P. 1159–1172. https://doi.org/10.1534/genetics.114.173963. Jaishankar M., Tseten T., Anbalagan N., Mathew B.B., Beeregowda K.N. Toxicity, mechanism and health effects of some heavy metals // Interdisciplinary toxicology. 2014. Vol. 7. P. 60–72. doi: 10.2478/intox-2014-0009. Jospin M., Qi Y.B., Stawicki T.M., Boulin T., Schuske K R., Horvitz H.R., Bessereau J.-L., Jorgensen E.M., Jin Y. A neuronal acetylcholine receptor regulates the balance of muscle excitation and inhibition in Caenorhabditis elegans // PLoS Biology. 2009. Vol. 7. P. e1000265. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000265. Kimura K.D., Fujita K., Katsura I. Enhancement of odor avoidance regulated by dopamine signaling in Caenorhabditis elegans // The Journal of neuroscience. 2010. Vol. 30. P. 16365–16375. doi:10.1523/JNEUROSCI.6023-09.2010. Lidsky T.I., Schneider J.S. Lead neurotoxicity in children: basic mechanisms and clinical correlates // Brain. 2003. Vol. 126. P. 5–19. doi: 10.1093/brain/awg014. Osuna-Luque J., Rodríguez-Ramos Á., Gámez-del-Estal M. del Mar, Ruiz-Rubio M. Behavioral mechanisms that depend on dopamine and serotonin in Caenorhabditis elegans interact with the antipsychotics risperidone and aripiprazole // Journal of experimental neuroscience. 2018. Vol. 12. P. 1–11. doi: 10.1177/1179069518798628. Pandey P., Harbinder S. The Caenorhabditis elegans D2-like dopamine receptor DOP-2 physically interacts with GPA-14, a Gαi subunit // Journal of molecular signaling. 2012. Vol. 7. P. 1–10. doi: 10.1186/1750-2187-7-3. Pandey P., Mersha M.D., Dhillon H.S. A synergistic approach towards understanding the functional significance of dopamine receptor interactions // Journal of molecular signaling. 2012. V. 7. P. 1–8. doi: 10.1186/1750-2187-8-13. Sabbar M., Delaville C., De Deurwaerdère P., Lakhdar-Ghazal N., Benazzouz A. Lead-induced atypical Parkinsonism in rats: behavioral, electrophysiological, and neurochemical evidence for a role of noradrenaline depletion // Frontiers in neuroscience. 2018. Vol. 12. Article 173. doi: 10.3389/fnins.2018.00173. Sanders T., Liu Y., Buchner V., Tchounwou P.B. Neurotoxic effects and biomarkers of lead exposure: A review // Reviews on environmental health. 2009. Vol. 24. P. 15–45. https://doi.org/10.1515/reveh.2009.24.1.15. Sawin E.R., Ranganathan, R., Horvitz. H.R. C.elegans locomotory rate is modulated by the environment through a dopaminergic pathway and by experience through a serotonergic pathway // Neuron. 2000. Vol. 26. P. 619–631. doi: 10.1016/s0896-6273(00)81199-x. Schafer W.R., Kenyon S. A calcium-channel homologue required for adaptation to dopamine and serotonin in Caenorhabditis elegans // Nature. 1995. Vol. 375. P. 73–78. doi: 10.1038/375073a0. Suo S., Ishiura S. Dopamine modulates acetylcholine release via octopamine and CREB signaling in Caenorhabditis elegans // PLoS ONE. 2013. Vol. 8. P. e72578. doi: 10.1371/journal.pone.0072578. Valko M., Morris H., Cronin M.T.D. Metals, toxicity and oxidative stress // Current medicinal chemistry. 2005. Vol. 12. P. 1161–1208. https://doi.org/10.2174/0929867053764635. Vidal-Gadea A.G., Pierce-Shimomura J.T. Conserved role of dopamine in the modulation of behavior // Communicative & integrative biology. 2012. Vol. 5. P. 440–447. doi: 10.4161/cib.20978 Wang D., Xing X. Assessment of locomotion behavioral defects induced by acute toxicity from heavy metal exposure in nematode Caenorhabditis elegans // Journal of environmental sciences. 2008. Vol. 20. P. 1132–1137. doi: 10.1016/s1001-0742(08)62160-9. Wang D., Yu Y., Li Y., Wang Y., Wang D. Dopamine receptors antagonistically regulate behavioral choice between conflicting alternatives in C. elegans // PLoS ONE. 2014. Vol. 9. P. e115985. doi: 10.1371/journal.pone.0115985. Xu Y., Zhang L., Liu Y., Topalidou I., Hassinan C., Ailion M., Zhao Z, Wang T., Chen Z., Bai J. Dopamine receptor DOP-1 engages a sleep pathway to modulate swimming in C. elegans // iScience. 2021. Vol. 24. P. 102247. doi: 10.1016/j.isci.2021.102247. Zhang Y., Ye B., Wang D. Effects of metal exposure on associative learning behavior in nematode Caenorhabditis elegans // Archives of environmental contamination and toxicology. 2010. Vol. 59. P. 129–136. https://doi.org/10.1007/s00244-009-9456-y.

Abstract: Проведено сравнительное исследование токсического действия ионов свинца, кадмия и меди на организм почвенной нематоды Caenorhabditis elegans линии дикого типа N2. Двухчасовая экспозиция нематод к растворам Pb(NO3)2, Cu(NO3)2 или Cd(NO3)2 в концентрации 10 и 20 мМ повышала чувствительность моторной программы плавания, индуцированного механическим стимулом, к агонисту никотиновых рецепторов ацетилхолина левамизолу в концентрации 2, 4 и 8 мкМ. Повышение чувствительности локомоции C. elegans к левамизолу проявлялось в снижении доли нематод, сохранивших способность поддерживать плавание в течение 10 с после стимула. В условиях экспериментов наиболее сильное токсическое действие на нематод оказывал нитрат меди, наименее токсичным был нитрат свинца. 30-минутная экспозиция C. elegans к Pb(NO3)2, Cu(NO3)2 или Cd(NO3)2 в концентрации 10 и 20 мМ с последующим восстановлением нематод в течение 24 часов на среде выращивания с бактериями также повышала чувствительность моторной программы плавания к левамизолу. Выявленное повышение чувствительности локомоции C. elegans к левамизолу после кратковременной экспозиции к ионам Pb2+, Cd2+ и Cu2+ не может быть следствием накопления этих токсикантов во внутренней среде из-за наличия у нематод кутикулы, ограничивающей проникновение токсикантов во внутреннюю среду организма. Кратковременная экспозиция нематод к высоким дозам Pb(NO3)2 могла вызвать гибель части дофаминергических нейронов, что привело к снижению уровня эндогенного дофамина. Снижение уровня эндогенного дофамина, в свою очередь, могло привести к повышению содержания эндогенного ацетилхолина и, как следствие, повышению чувствительности никотиновых холинорецепторов к их агонисту левамизолу. Возможным объяснением выявленного в работе повышения чувствительности локомоции C. elegans к левамизолу после кратковременного действия Cd(NO3)2 и Cu(NO3)2 может быть изменение функций холинергических и ГАМКергических нейронов в системе нейронов, участвующей в реализации моторной программы плавания нематод. Список литературы Егорова А.В., Гайнутдинов Т.М., Калинникова Т.Б., Гайнутдинов М.Х. Нейротоксичность тяжелых металлов для почвенной нематоды Caenorhabditis elegans // Научное обозрение. 2019а. №3. С. 17–21. Егорова А.В., Калинникова Т.Б., Колсанова Р.Р., Гайнутдинов М.Х., Шагидуллин Р.Р. Сенситизация никотиновых рецепторов ацетилхолина почвенной нематоды Caenorhabditis elegans Maupas ионами Cu2+ и Cd2+ // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2019б. №3. С. 19–24. Егорова А.В., Калинникова Т.Б., Шагидуллин Р.Р. Токсическое действие меди, кадмия и свинца на свободноживущих почвенных нематод Caenorhabditis elegans и Caenorhabditis briggsae // Токсикологический вестник. 2021. №1. С. 43–46. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2021-1-43-46. Akinyemi A.J., Miah M.R., Ijomone O.M., Tsatsakis A., Soares F. A.A., Tinkov A.A., Skalny A.V., Venkataramani V., Aschner M. Lead (Pb) exposure induces dopaminergic neurotoxicity in Caenorhabditis elegans: involvement of the dopamine transporter // Toxicological reports. 2019. V. 6. P. 833–840. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.08.001. Avila D., Helmcke K., Aschner M. The Caenorhabditis elegans model as a reliable tool in neurotoxicology // Human and experimental toxicology. 2012. V. 31. P. 236–243. https://doi.org/10.1177/0960327110392084. Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans // Genetics. 1974. V. 77. P. 71–94. https://doi.org/10.1093/genetics/77.1.71. Chase D.L., Pepper J.S., Koelle M.R. Mechanism of extrasynaptic dopamine signaling in Caenorhabditis elegans // Nature neuroscience. 2004. V. 7. P. 1096–1103. doi: 10.1038/nn1316. Chen P., Martinez-Finley E.J., Bomhorst J., Chakraborty S., Aschner M. Metal-induced neurodegeneration in C. elegans // Frontiers in Aging Neuroscience. 2013. V. 5. P. 1–11. https://doi.org/10.3389/fnagi.2013.00018. Choi J. Caenorhabditis elegans as a biological model for multilevel biomarker analysis in environmental toxicology and risk assessment // Toxicological research. 2008. V. 24. P. 235–243. https://doi.org/10.5487/tr.2008.24.4.235. Gupta V.K., Singh S., Agrawal A., Siddiqi N.J., Sharma B. Phytochemicals mediated remediation of neurotoxicity induced by heavy metals // Biochemistry research international. 2015. Article 534769. P. 1–9. https://doi.org/10.1155/2015/534769. Hilliard M.A., Bargmann C.I., Bazzicalupo P. C. elegans responds to chemical repellents by integrating sensory inputs from the head and the tail // Current biology. 2002. V. 12. P. 730–734. https://doi.org/10.1016/s0960-9822(02)00813-8. de Lima D., Roque G.M., de Almeida E.A. In vitro and in vivo inhibition of acetylcholinesterase and carboxylesterase by metals in zebrafish (Danio rerio) // Marine Environmental Research. 2013. V. 91. P. 45–51. http://dx.doi.org/10.1016/j.marenvres.2012.11.005 Mendez-Armenta M., Rios C. Cadmium neurotoxicity // Environmental toxicology and pharmacology. 2007. V. 23. P. 350–358. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-52272-6.00381-0. NourEddine D., Miloud S., Abdelkader A. Effect of lead exposure on dopaminergic transmission in the rat brain // Toxicology. 2005. V. 207. P. 363–368. https://doi.org/10.1016/j.tox.2004.10.016 Phyu M.P., Tangpong J. Sensitivity of acetylcholinesterase to environmental pollutants // Journal of health research. 2014. V. 28. P. 277–283. Sambongi Y., Nagae T., Liu Y., Yoshimizu T., Takeda K., Wada Y., Futai M. Sensing of cadmium and copper ions by externally exposed ADL, ASE, and ASH neurons elicits avoidance response in Caenorhabditis elegans // NeuroReport. 1999. V. 10. P. 753–757. https://doi.org/10.1097/00001756-199903170-00017. Sanders T., Liu Y., Buchner V., Tchounwou P.B. Neurotoxic effects and biomarkers of lead exposure: A review // Reviews on environmental health. 2009. V. 24. P. 15–45. https://doi.org/10.1515/reveh.2009.24.1.15. Tiwari S.S., Tambo F., Agarwal R. Assessment of lead toxicity on locomotion and growth in a nematode Caenorhabditis elegans // Journal of applied and natural science. 2020. V. 12. P. 36–41. https://doi.org/10.31018/jans.v12i1.2227. Valko M., Morris H., Cronin M.T.D. Metals, toxicity and oxidative stress // Current medicinal chemistry. 2005. V. 12. P. 1161–1208. https://doi.org/10.2174/0929867053764635. Vijverberg H.P.M., Oortgiesen M., Leinders T., van Kleef R.G.D.M. Metal interactions with voltage- and receptor-activated ion channels // Environmental health perspectives. 1994. V. 102 (Suppl. 3). P. 153–158. https://doi.org/10.2307/3431780. Wang B., Du Y. Cadmium and its neurotoxic effect // Oxidative medicine and cellular longevity. 2013. V. 2013. P. 1–12. http://dx.doi.org/10.1155/2013/898034. Wang D., Xing X. Assessment of locomotion behavioral defects induced by acute toxicity from heavy metal exposure in nematode Caenorhabditis elegans // Journal of environmental sciences. 2008. V. 20. P. 1132–1137. https://doi.org/10.1016/s1001-0742(08)62160-9. 23. Zhang Y., Ye B., Wang D. Effects of metal exposure on associative learning behavior in nematode Caenorhabditis elegans // Archives of environmental contamination and toxicology. 2010. V. 59. P. 129–136. https://doi.org/10.1007/s00244-009-9456-y.