Empfehlungen zur Häufigkeit der Anforderung von Laboruntersuchungen

Einleitung

Zentrales Ziel des Gesundheitswesen ist es, vorzeitigen Tod und Leiden zu vermeiden und eine funktionelle Gesundheit wieder herzustellen. Die Diagnostik mittels labormedizinischen Untersuchungen liefert hierfür Informationen als Basis für das weitere Vorgehen. Diese Daten haben aber nur dann einen klinischen Nutzen für den Patienten, wenn daraus klinische Handlungen abgeleitet werden. In der Regel werden aufgrund der Laboruntersuchungen Therapien begonnen, beendet oder modifiziert, in Einzelfällen soll mit Hilfe labormedizinischer Diagnostik die Pathophysiologie einer Erkrankung näher untersucht werden.

Neben den klinischen und wissenschaftlichen Aspekten der Folgen von Diagnostik müssen bei der Indikationsstellung von Laboruntersuchungen auch psychologische Aspekte berücksichtigt werden. So können sowohl das Warten auf das Ergebnis als auch die Unterlassung einer Untersuchung beim Patienten Angst und Stress hervorrufen [1]. Die Ergebnisse der Testung bzw. schon die Tatsache der Testung können zur sozialen Stigmatisierung führen (beispielsweise beim HIV-Test). Ergebnisse von Laboruntersuchungen können aber auch zur Verbesserung von Lebensgewohnheiten beitragen wie z.B. in Bezug auf das Rauchverhalten oder der körperlichen Aktivität. In manchen Fällen kann der labormedizinische Ausschluss einer Erbkrankheit, die erst in ferner Zukunft symptomatisch wird (wie beim M. Huntington), eine befreiende Wirkung für den Patienten haben.

Wie bei einer medikamentösen Therapie oder einem chirurgischen Eingriff muss auch der Einsatz von labormedizinischen Untersuchungen hinsichtlich des klinischen Nutzens bewertet werden. Diese Bewertung ist grundsätzlich vielschichtig, da die meisten labormedizinischen Untersuchungen zur Ausschlussdiagnostik von Krankheiten eingesetzt werden. Der Nutzen der labormedizinischer Untersuchungen ist somit immer indirekt, d.h. zur Erreichung eines therapeutischen Erfolgs muss vom behandelnden Arzt eine zusätzliche Handlung erfolgen. Dies kann die Zuweisung der Testpositiven unmittelbar zu einer Behandlung sein und eine Zuweisung der Testnegativen z.B. zu einer weitergehenden Diagnostik mit anderen Verfahren wie mittels Bildgebung. Auch muss bei der Bewertung des Nutzens von labormedizinischer Diagnostik differenziert werden zwischen einem unmittelbaren patientenrelevanten Nutzen (d.h. einem unmittelbaren Zusammenhang mit der vermuteten Erkrankung) und einer Beeinflussung lediglich von Surrogatparametern [2].

Besonders bei der Ausschlussdiagnostik ist für die Bewertung des Nutzens die Häufigkeit der Erkrankung in der zu untersuchenden Population entscheidend, da diese stark den positiven bzw. negativen prädiktiven Wert eines Untersuchungsverfahrens beeinflusst [3]. Weiter muss eine Nutzenbewertung neben dem direkten Nutzen für den Patienten auch den (ökonomischen) Nutzen für die Gemeinschaft in die Beurteilung einbeziehen.

In alle Nutzenbetrachtungen geht die Validität des labormedizinischen Befundes ein. Die Validität wird bestimmt durch die Unsicherheit der Messung an sich, die Tag-zu-Tag-Variabilität im Sinne von zirkadianen Rhythmen, sie wird aber auch beeinflusst durch die Nahrungsaufnahme, die körperliche Aktivität, durch die Medikamenteneinnahme und die Unterschiede zwischen verschiedenen Testassays [4]. Ein Beispiel für das Letztere sind Unterschiede in der Bestimmung von cardialen Peptiden oder von Kreatinin zwischen dem POCT-Format und herkömmlichen Laborgeräten [5, 6] bzw. die Bestimmung von Tumormarkern mit Testsystemen unterschiedlicher Hersteller [7].

Die Bewertung der Validität von labormedizinischen Befunden ist hochgradig komplex. Viele quantitative Parameter – z.B. in der Enzymologie – können hochstandardisiert und mit höchster Präzision gemessen werden. Bei anderen Parametern (z.B. Gerinnungsfaktoren und Tumormarkern) ist das Ergebnis der Messung dagegen häufig sehr stark vom eingesetzten Assay abhängig. Bei semiquantitativen Ergebnissen (z.B. in der Autoimmunserologie, Infektionsserologie) kann die Bewertung von Befunden im Graubereich mit einer schlechten Reproduzierbarkeit verbunden sein. Somit können bei hoch-standardisierten Untersuchungsverfahren Ergebnisse in Bezug auf die Validität, die auf einer bestimmten Testplattform erhoben worden sind, in der Regel auch auf andere Plattformen übertragen werden. Bei schlecht standardisierten Tests ist die Übertragbarkeit auf andere Testplattformen dagegen zu hinterfragen.

Einflussfaktoren auf die Frequenz von Wiederholungsuntersuchungen

Bei bekannter Halbwertszeit des Analyten in vivo sowie bekannter Performance des Tests (wie Variationskoeffizient von Tag zu Tag, Nachweisgrenze bzw. lower limit of quantification) können Mindestzeiträume festgelegt werden, bei deren Unterschreitung keine Veränderung der Messwerte zu erwarten ist und somit eine Wiederholung der Messung keine zusätzliche Aussage liefert. Typische Beispiele dafür sind die Hb_A1c-Bestimmung [8], die Bestimmung von Troponinen beim akuten Koronarsyndrom [9] oder der PSA-Nachweis nach einer tumor- bzw. organentfernenden Operation [10]. Vorausgesetzt werden muss, dass durch eine zusätzliche Erkrankung die Halbwertszeit des Analyten bei diesem Patienten nicht beeinflusst wurde. Häufige Ursachen für solche veränderte Halbwertszeiten sind die Entwicklung einer Niereninsuffizienz bei renal eliminierten Substanzen, die Enzyminduktion durch bestimmte Pharmaka beim TDM oder die Volumenänderungen bei Blutungen, bei der Gabe von Infusionslösungen oder von Erythrozytenkonzentraten. Besondere Bedingungen gelten für Wiederholungsfrequenzen von Laboruntersuchungen bei speziellen Fragestellungen. So wird in der Schwangerschaft die Bestimmung von Hb_A1c in monatlichen Abständen empfohlen, ebenfalls bei Patienten mit einer schlechten Einstellung des Diabetes mellitus oder nach Änderung der antidiabetischen Therapie [11].

Neben den bekannten analytischen Kenngrößen der Laboruntersuchungen – d.h. die Abweichung der Messung vom „wahren Wert“ – muss auch die Präanalytik und ggf. die Postanalytik mitberücksichtigt werden. Einige Einflussgrößen der Präanalytik wie cirkadiane Rhythmen [12] oder die Nahrungsaufnahme [13] sind bekannt und somit zumindest theoretisch beherrschbar. Im Gegensatz zur Situation in der Analytik mit ihrem hoch entwickelten Qualitätsmanagementsystem innerhalb des Labores sind dagegen in der Prä- und Postanalytik schwerwiegende Fehler nicht selten [14] und vor allem nicht vollständig beherrschbar: Mit Abstand die größte schwere Fehlerquelle ist die Patientenverwechslung, fast immer bei der Probennahme in der Arztpraxis, Ambulanz oder der Krankenhausstation oder bei der Befundzuordnung (typischerweise durch Einfügen des labormedizinischen Befundes in eine falsche Patientenakte). Nach zahlreichen Studien finden sich schwere präanalytische Fehler in ca. 0,1–0,5% aller Einsendungen [15–18], d.h. sie kommen in jeder größeren medizinischen Einrichtung nahezu täglich vor.

Eine weitere wichtige präanalytische Fehlerquelle ist die Einsendung von ungeeignetem Untersuchungsmaterial (v.a. durch eine artifizielle Hämolyse aber auch durch falsche Abnahmegefäße, unzureichendes Probenvolumen bzw. falsches Mischungsverhältnis mit dem Antikoagulanz). Die Einsendung von ungeeignetem Material ist eine noch häufigere Fehlerquelle als die Patientenverwechslung. Die Bewertung der Folgen dieser präanalytischen Störungen auf das Analysenergebnis sind allerdings problematisch: So kann z.B. bei einer geringen Hämolyse der Einsatz der LDH zur Ausschlussdiagnostik einer hämolytischen Anämie noch möglich sein, aber die Probe wäre für eine Verlaufskontrolle bei bekannter Diagnose ungeeignet. Die Kennzeichnung der Ergebnisse bei einer Störung des Messwertes durch Ikterus, Lipämie und Hämolyse (– „wenn der Messwert mehr als 10%/15%/20% vom „wahren“ Wert abweicht“ –), ist willkürlich und für die Bewertung nicht immer hilfreich: So kann bei Betrachtung des gesamten Fehlers (total error) eine Abweichung von 10% einerseits irrelevant sein (wie z.B. bei der Trigylyceridbestimmung), anderseits aber auch für die Diagnostik sehr entscheidend sein (wie z.B. bei der Kreatininbestimmung) [19, 20]. Die Beurteilung „ungeeignetes Untersuchungsmaterial“ ist daher selbst bei der Verwendung von automatisierten Serumindizebestimmungen [21] mit einer großen Unschärfe behaftet. Störungen aufgrund einer in-vitro Hämolyse, der häufigsten Ursache von ungeeignetem Untersuchungsmaterial, sollten daher stets durch eine zeitnahe Wiederholungsbestimmung in korrekt gewonnenen und transportierten Materialien eliminiert werden [22]. Dies kann außerhalb von Notfallsituationen auch einfach durchgeführt werden.

Vermeidung von Wiederholungsuntersuchungen

Für einen verantwortlichen Umgang mit den vorhandenen Ressourcen bei der medizinischen Behandlung soll die Anzahl der Laboruntersuchungen optimiert werden. Diesem Ziel soll u.a. die Vermeidung von Mehrfachbestimmungen eines Analyten dienen. Viele gesundheitspolitische Bestrebungen – z.B. die Verpflichtung zur Befundmitgabe oder eine Vernetzung von ambulanter und stationärer Versorgung – zielen auf die Verminderung der Mehrfachuntersuchungen hin. Allerdings beeinflusst der aktive Wunsch der Patienten zur Durchführung bestimmter Wiederholungsuntersuchungen wesentlich die Anforderungsfrequenz [23]. Außerdem birgt eine zu starke Reduktion der Untersuchungshäufigkeit die Gefahr, Veränderungen des Gesundheitszustandes der Patienten zu übersehen oder aufgrund eines nicht zutreffenden Laborbefundes (z.B. bei einer Patientenverwechslung) die falschen medizinischen Entscheidungen zu treffen.

Beim Fokus auf die Vermeidung von Laboruntersuchungen zeigt sich allerdings, dass die Unterlassung von Wiederholungen von Laboruntersuchungen (und die daraus mögliche Schädigung der Patienten bzw. der Gesellschaft) viel häufiger ist als die zu häufige Anforderung. Eine Meta-Analyse der zwischen 1997–2012 durchgeführten Studien fand (zumindest in diesen außerhalb von Deutschland durchgeführten Studien) eine doppelt so hohe Unterlassung von notwendigen Laboruntersuchungen wie eine zu häufige Anforderung [24].

Über die Häufigkeit von vermeidbaren Wiederholungsuntersuchungen liegen sehr unterschiedliche Zahlen vor. Eine israelische Studie identifizierte 19% der Untersuchungen als vermeidbar [25], in einer niederländischen Studie dagegen wurden lediglich 0,56% als vermeidbar eingestuft, entsprechend einer Kostenreduktion von nur 0,33% [26]. Gerade bei den hochvolumigen und kostengünstigen Untersuchungen ist der Anteil redundanter Anforderungen sehr gering. Weit öfter kommen Wiederholungsanforderungen vor bei seltenen Untersuchungen, wobei allerdings die Datenlage zum sinnvollen zeitlichen Abstand zwischen Wiederholungsuntersuchungen bei diesen seltenen Untersuchungen unzureichend ist [24].

Der optimale Einsatz von labormedizinischen Untersuchungen wird multifaktoriell beeinflusst. Wichtige Faktoren sind neben Vorgaben zu einer optimalen Frequenz (d.h. Häufigkeit und Zeitintervall von Wiederholungsuntersuchungen) die Verwendung von einer Stufendiagnostik bzw. von diagnostischen Pfaden [27, 28], das Vermeiden von obsoleten Untersuchungen [29], der Ersatz von historisch gewachsenen Profilen durch aktuelle Profile [30] und der zeitnahe Einsatz von Innovationen.

Grundsätze zur Wiederholung von labormedizinischen Untersuchungen

Die Wiederholung labormedizinischer Untersuchungen ist in bestimmten Situationen notwendig und wird in bestimmten Konstellationen aufgrund gesetzlicher Vorgaben sogar gefordert. Beispiele hierfür sind die Bestimmung der Blutgruppe aus mehreren Blutabnahmen und die Blutbildbestimmung vor und nach einer Transfusion zur Dokumentation des therapeutischen Erfolgs [29], die Bestätigung eines positiven HIV-Befundes aus einer zweiten Blutprobe [31], der Bakteriennachweis im Urin von Schwangeren [32] oder ggf. die Wiederholung einer genetischen Untersuchung nach 10 Jahren, da das Gendiagnostikgesetz ein Löschen der Befunde nach 10 Jahren vorschreibt [33]. Bei schwerwiegenden Konsequenzen der Laboruntersuchung für den Patienten kann in Analogie zur Blutgruppenbestimmung und HIV-Testung eine Wiederholung auch bei anderen labormedizinischen Untersuchungen indiziert sein. Dies kann z.B. der Fall sein, wenn der labormedizinische Befund nicht mit Befunden anderer diagnostischer Methoden (wie andere labormedizinische oder klinische Methoden, mittels Bildgebung) abgesichert werden kann, wenn das Ergebnis unerwartet zum klinischen Bild ist (z.B. auch beim präoperativen Screening), bei unerklärlichen Schwankungen beim TDM und auch wenn Unklarheit in der Zuordnung des Patienten zum Probenmaterial ("Patientenverwechslung") bestehen. Auch wenn aufgrund des Ergebnisses der labormedizinischen Untersuchung weitere Untersuchungen mit erhöhter Invasivität und einem deutlichen Gefährdungsrisiko des Patienten folgen (wie bei mancher invasiver Diagnostik) oder eine Therapie mit gravierenden Nebenwirkungen notwendig ist (wie beim Erregernachweis bei Osteomyelitis oder bei Endocarditis), kann eine Bestätigung des labormedizinischen Befundes aus einer zweiten Probe sinnvoll sein.

Bei Medikamenten, bei denen ein Therapeutic Drug Monitoring (TDM) notwendig ist, werden Kontrollmessungen generell zu Beginn der Arzneimitteltherapie empfohlen, nach Änderung der Dosis des Medikaments oder der Komedikation sowie bei Verdacht auf eine Veränderung der Pharmakokinetik z.B. durch eine geänderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion [34]. In der Regel ist die Bestimmung von Arzneimittelkonzentrationen nur im Steady State sinnvoll, der nach 4-5 Eliminationshalbwertszeiten erreicht wird. Dies bedeutet, dass bei Medikamenten mit kurzer Halbwertszeit (HWZ) wie z.B. Ciclosporin (HWZ ca. 6 h) Wiederholungsmessungen bereits nach einen Tag indiziert sind, während dies bei anderen Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit wie z.B. Digoxin (HWZ ca. 36 h) erst nach 6 bis 7 Tagen sinnvoll ist. Direkt nach Beginn einer Therapie können engmaschige Konzentrationskontrollen (bzw. Aktivitätsbestimmungen) unter Berücksichtigung der HWZ bis zum Erreichen des therapeutischen Bereichs notwendig sein, insbesondere bei Medikamenten mit unterschiedlicher interindividueller Kinetik und enger therapeutischer Breite wie z.B. bei den Vitamin-K-Antagonisten [35]. Bei gut eingestellten und stabilen Patienten unter Erhaltungstherapie sind Kontrollen in der Regel dagegen nur noch selten notwendig. So wird für Psychopharmaka z.B. eine Kontrolle alle 3 bis 6 Monate empfohlen [36], für Immusuppressiva bei unkompliziertem klinischen Verlauf alle 1 bis 3 Monate [37].

Beispiele für Wiederholungsfrequenzen von Laboruntersuchungen

In Tabelle 1 werden exemplarisch einige Empfehlungen zur Häufigkeit bzw. zu den minimalen Zeitintervallen von Wiederholungsuntersuchungen aufgeführt. Diese basieren in der Regel auf internationalen oder nur lokal erstellten Konsensusmeinungen. Oft können minimale Zeitintervalle nur für bestimmte Diagnosen bzw. Patientengruppen festgelegt werden. Die meisten der genannten Empfehlungen für Zeitintervalle gelten zudem für ambulante Patienten beim Hausarzt, bei denen im Gegensatz zu stationären Patienten weitere Einflussfaktoren nur eine geringe Bedeutung haben. Untersuchungsfrequenzen für andere Parameter können bei fehlenden Daten ggf. von bekannten Parametern unter Berücksichtigung der Bildungskinetik und der analytischen spezifischen Leistungsdaten abgeleitet werden. So entspricht beispielsweise die Empfehlung für die Bestimmung des Cystatin C den Empfehlungen für die Kreatininbestimmung [52]. Als Beispiel für empfohlene Untersuchungsfrequenzen bei einer komplexen Erkrankung werden in Abbildung 1 die Zeitintervalle für Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit einer Monoklonalen Gammopathie Unklarer Signifikanz (MGUS) dargestellt.

Abbildung 1

Labordiagnostik im Rahmen der Erstdiagnose und der Verlaufskontrolle bei Patienten mit MGUS.

Die Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz (MGUS) ist definiert durch den laborchemischen Nachweis kompletter oder inkompletter, monoklonaler Immunglobuline im Serum von Patienten ohne klinische Symptomatik [56].

Weiterentwicklungen der Empfehlungen

Die Datenlage zur Festlegung von optimalen Frequenzen für die wiederholte Durchführung von labormedizinischen Untersuchungen ist derzeit äußerst unbefriedigend. Allgemeingültige und weit akzeptierte Untersuchungsintervalle werden in der Literatur nur für wenige Untersuchungen angegeben. Diese Untersuchungsintervalle gelten regelmäßig nur für ausgewählte Patientengruppen, wie in Tabelle 1 und Abbildung 1 dargestellt. Notwendig ist daher die Erarbeitung weiterer Diagnostik- und Therapieleitlinien unter laborärztlicher Beteiligung. Denn in diesen bisher vorliegenden Leitlinien werden zwar regelmäßig labormedizinische Untersuchungen empfohlen, die dabei angegebenen Untersuchungsintervalle sind aber in der Regel nicht ausreichend wissenschaftlich begründet, d.h. labormedizinische wissenschaftliche Konzepte zur Festlegung solcher Intervalle wurden bislang nur unzureichend berücksichtigt.

In der praktischen Umsetzung von Zeitintervallen zur Anforderungssteuerung kommen regelmäßig EDV-Systeme zum Einsatz. Oft sind dabei die Zeitintervalle so eingestellt, dass vorzeitige Anforderungen unterdrückt werden. Es muss aber sichergestellt sein, dass zur Vermeidung von Nachteilen der Patienten (der sogenannten „e-Iatrogenese“) in begründeten Einzelfällen die Untersuchungen ggf. auch häufiger angefordert werden können [57]. Sinnvoller als die automatische Unterdrückung einer Anforderung wäre daher, wenn das EDV-System bei Anforderung einen Hinweis gibt, dass die gewünschte Untersuchung vor dem Ablauf des vorgeschlagenen Untersuchungsintervalles angefordert wurde. Dann kann der anfordernde Arzt aktiv entscheiden, ob der Untersuchungsauftrag trotzdem durchgeführt werden oder aber storniert werden soll.

Der generelle Einsatz von Zeitintervallen zur Anforderungssteuerung kann derzeit nur für wenige Analyte empfohlen werden [38]. Im Gegensatz dazu ist beim Einsatz von diagnostischen Pfaden das Konzept von vorgegebenen Untersuchungsintervallen äußerst sinnvoll und auch technisch realisierbar [28]. Der wesentliche Vorteil von diagnostischen Pfaden ist, dass eine Steuerung von Anforderungen nicht nur anhand einer bereits bekannten Diagnose sondern auch anhand der im zeitlichen Verlauf des Pfades erhobenen neuen Ergebnisse erfolgen und sukzessiv angepasst werden kann.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.