Description: Zur Behandlung der Onychomykose steht in der Praxis die topische Behandlung im Vordergrund, in der das Antimykotikum direkt auf den befallenen Nagel appliziert wird. Durch die schwer durchdringbare Keratinstruktur der Nägel ist die Wirkstoffverfügbarkeit und somit die Effektivität der bisherigen Antimykotika stark eingeschränkt. Eine systemische Therapie wird durch häufige Neben- oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten limitiert, sodass die aktuellen Konzepte zur Behandlung suboptimal sind. Es wurde ein topisches Therapiekonzept basierend auf der photodynamischen Aktivierung eines antimykotischen Wirkstoffs verfolgt. So sollte die angestrebte Wirkstoffklasse neben einer hohen Affinität zu Keratin (Keratinophilie) durch Bestrahlung mit Licht einer Keratin-durchdringenden Wellenlänge photodynamisch aktivierbar sein. Diese Voraussetzungen wurden von einer chinoiden Naturstoffklasse erfüllt. Mittels des Nagelmodells (Rinderhufkeratin) der Franz-Diffusionszelle konnte für das Naturstoffgrundgerüst eine hohe Keratinophilie aufgezeigt werden. Die Substanz reicherte sich im Keratin an, ging aber nicht in die darunterliegende Phase über. In Untersuchungen zur Eindringtiefe in Keratin zeigte sich mittels Raman-spektroskopischen Messungen zudem ein Vorteil zur Bioverfügbarkeit im Keratin gegenüber dem Wirkstoff Ciclopirox. Zur Optimierung wurden Derivate synthetisiert, die in photodynamischen IC50-Bestimmungen an den Hauptpathogenen Candida albicans (Ca) und Trichophyton rubrum (Tru) untersucht wurden. Bei 14 Derivaten wurde gegen die Erreger eine potente Wirksamkeit nach Bestrahlung festgestellt, die z.T. deutlich über der Wirksamkeit der Standardreferenzen Nystatin (Ca) und Clotrimazol (Tru) lag. Anhand eines infizierten (Tru) praxisnahen Nagelmodells wurde die antimykotische Effektivität durch photodynamische Aktivierung direkt nachgewiesen.

Description: Onychomycosis caused by, e.g., Trichophyton rubrum or Candida albicans is the most common human nail disease with a worldwide prevalence of more than 10%. The therapeutic efficacy of topical antimycotics for the treatment of onychomycosis proved to be inadequate in numerous studies on patients. The main reasons are, above all, the poor bioavailability of the active ingredients in the nail compartment, causing the requirement for extremely long application periods and correspondingly high demands on adherence by the patient. In the present study, we aimed to develop a more effective and prompt photodynamic approach for the treatment of onychomycosis. The principle of photodynamic therapy (PDT) for onychomycosis has already been investigated. However, these studies used photosensitizers such as methylene blue, which were neither optimized for their keratinophilic features nor for their bioavailability in the nail. Hence, we initiated a screening campaign using T. rubrum and C. albicans cell-based assays, infected bovine keratin models, and keratin-penetrating irradiation to identify suitable hit compounds for a PDT approach toward onychomycosis. Here, we report on the discovery of Henna/Lawson-derived keratinophilic naphthazarines that act as highly potent PDT antimycotic photosensitizers with photoresponsiveness when irradiated by light at a keratin-permeable wavelength (〉500 nm, e.g., compounds 10 and 11 with PDT-IC50 = 1 and 3 nM, respectively, against T. rubrum), hence with superior efficacy than the positive controls nystatin and clotrimazole. Notably, our photodynamic approach not only affected the actual pathogens but also prevented reinfection of keratin models within 10 days, suggesting an additional efficacy against fungal spores. Compared to established concepts, our proposed PDT approach using the novel naphthazarine photosensitizers could enable an effective, precise, and sustainable therapy option for the future treatment of onychomycosis.