In:
Angewandte Chemie, Wiley, Vol. 134, No. 26 ( 2022-06-27)
Abstract:
Der μ‐Opioidrezeptor (μOR) ist das Haupt‐Angriffsziel für opioide Analgetika. Die Aktivierung des μORs initiiert die Signaltransduktion über G‐Protein‐vermittelte Wege und durch β‐Arrestin‐Rekrutierung. μOR‐Agonisten, die bevorzugt die G‐Protein‐vermittelte Signalübertragung aktivieren, weisen deutlich geringere Nebenwirkungen auf. Der Wirkstoff PZM21, welcher durch computergestütztes Docking entdeckt wurde, ist ein solcher funktionell‐selektiver Agonist (biased agonist) des μORs. In dieser Publikation stellen wir die Kryoelektronenmikroskopie‐Struktur (Cryo‐EM‐Struktur) des PZM21 gebundenen μOR im Komplex mit einem G i Protein vor. Strukturbasiertes Wirkstoffdesign brachte eine Vielzahl an PZM21‐Analoga hervor, die einerseits eine noch deutlichere G i ‐Bevorzugung und andererseits, durch ihre höhere Lipophile, eine verbesserte ZNS‐Gängigkeit aufweisen. Darunter zeigt FH210 eine sehr geringe Wirkstärke bei der Arrestin‐Rekrutierung. Wir haben außerdem die Kryo‐EM‐Struktur von FH210, das an den μOR im Komplex mit dem G i ‐Protein gebunden ist, bestimmt und die erwartete Bindungsposition bestätigt. Die strukturellen und pharmakologischen Studien offenbaren einen potenziellen Mechanismus zur Verringerung der β‐Arrestin‐Rekrutierung durch den μOR und versprechen die Entwicklung von Analgetika der nächsten Generation mit weniger Nebenwirkungen.
Type of Medium:
Online Resource
ISSN:
0044-8249
,
1521-3757
DOI:
10.1002/ange.v134.26
DOI:
10.1002/ange.202200269
Language:
English
Publisher:
Wiley
Publication Date:
2022
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