In:
Angewandte Chemie, Wiley, Vol. 131, No. 11 ( 2019-03-11), p. 3679-3683
Abstract:
Jedes Jahr fordern durch Trypanosomen und Leishmanien verursachte Infektionen zehntausende Menschenleben. Der Metabolismus dieser einzelligen eukaryotischen Parasiten unterscheidet sich von dem des menschlichen Wirts. Daher stellen die parasitären Enzyme vielversprechende Angriffspunkte für Arzneistoffe dar. Tryparedoxin (Tpx) aus Trypanosoma brucei ist eine essentielle Oxidoreduktase in der parasitären Detoxifizierungskaskade für Hydroperoxide. Funktionale In‐vitro‐ und In‐vivo‐Experimente zeigen, dass ein kleiner, selektiver Inhibitor Tpx effizient inhibiert. Mithilfe von Röntgenkristallographie, SAXS, analytischer SEC, SEC‐MALS, MD‐Simulationen, ITC und NMR‐Spektroskopie können wir zeigen, wie die kovalente Bindung dieses monofunktionalen Inhibitors zu einer Dimerisierung von Tpx führt. Intra‐ und intermolekulare Inhibitor‐Inhibitor‐, Protein‐Protein‐ und Inhibitor‐Protein‐Interaktionen stabilisieren das Dimer. Das Verhalten dieses effizienten antitrypanosomalen Moleküls stellt somit ein hervorragendes Beispiel für eine chemisch induzierte Dimerisierung durch einen kleinen, monovalenten Liganden dar, welches für ein zukünftiges Wirkstoffdesign verwendet werden kann.
Type of Medium:
Online Resource
ISSN:
0044-8249
,
1521-3757
DOI:
10.1002/ange.v131.11
DOI:
10.1002/ange.201810470
Language:
English
Publisher:
Wiley
Publication Date:
2019
detail.hit.zdb_id:
505868-5
detail.hit.zdb_id:
506609-8
detail.hit.zdb_id:
514305-6
detail.hit.zdb_id:
505872-7
detail.hit.zdb_id:
1479266-7
detail.hit.zdb_id:
505867-3
detail.hit.zdb_id:
506259-7
Permalink