In:
Angewandte Chemie, Wiley, Vol. 128, No. 16 ( 2016-04-11), p. 5169-5173
Abstract:
Multivalente Liganden von Todesrezeptoren sind vielversprechende tumorspezifische Wirkstoffe, da sie eine apoptotische Kaskade in Krebszellen induzieren. Hier beschreiben wir einen modularen Ansatz für den Aufbau von Konstrukten, die an den Todesrezeptor 5 (“death receptor 5”, DR5) binden. In diesen Konstrukten sind mehrere Kopien gegen DR5 gerichteter Peptide (DR5TP) kovalent mit biomolekularen Gerüsten verknüpft. Mit dieser Strategie gelingt eine effiziente Oligomerisierung der Peptide in verschiedenen räumlichen Orientierungen durch enzymvermittelte Konjugationen oder rekombinante Produktion. Heptamere Konstrukte mit einem kurzen Gerüst (60–75 Reste) der C‐terminalen Oligomerisierungdomäne des humanen C4b‐Bindeproteins zeigten eine bemerkenswert hohe proapoptotische Aktivität (EC 50 =3 n m ), wenn DR5TP an den Carboxyterminus ligiert wurde. Unsere Daten stützen die Ansicht, dass der Interligandabstand, die relative räumliche Orientierung und die Kopienzahl der rezeptorbindenden Module wesentliche Kriterien für die Rezeptoraktivierung und Zelltötung sind.
Type of Medium:
Online Resource
ISSN:
0044-8249
,
1521-3757
DOI:
10.1002/ange.v128.16
DOI:
10.1002/ange.201511894
Language:
English
Publisher:
Wiley
Publication Date:
2016
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505868-5
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