In:
Pharmacology, S. Karger AG, Vol. 98, No. 3-4 ( 2016), p. 124-133
Abstract:
The objective of this study was to assess the catalytic activity of 22 novel 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 allelic variants ( 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 87- 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 98 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R25Q 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 F164L 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 E215K 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 F219S 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 V327M 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 D336N 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 V342M 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R344Q 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R440C 〈 /i 〉 and 〈 i 〉 R497C 〈 /i 〉 ) to olanzapine in vitro. Their protein products expressed in 〈 i 〉 Spodoptera frugiperda 〈 /i 〉 21 ( 〈 i 〉 Sf21 〈 /i 〉 ) insect cells were incubated with olanzapine 100-2,000 μmol/l for 30 min. The kinetic parameters of K 〈 sub 〉 m 〈 /sub 〉 , V 〈 sub 〉 max 〈 /sub 〉 and intrinsic clearance were determined by 2-hydroxymethylolanzapine, the metabolite of olanzapine mediated by 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 , using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Results showed that the kinetic parameters of 2 alleles, 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 92 〈 /i 〉 and 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 96 〈 /i 〉 , could not be detected; 17 allelic variants, 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 87- 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 88 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 90- 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 91 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 93- 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 95 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 97 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R25Q 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 F164L 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 E215K 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 F219S 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 V327M 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 V342M 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R344Q 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 R440C 〈 /i 〉 and 〈 i 〉 R497C 〈 /i 〉 , significantly reduced the intrinsic clearance of olanzapine; 2 variants, 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 89 〈 /i 〉 and 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 98 〈 /i 〉 , increased the intrinsic clearance of olanzapine; no difference was found in intrinsic clearance of 〈 i 〉 D336N 〈 /i 〉 . Furthermore, 6 alleles, 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 87 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 88 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 91 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 93 〈 /i 〉 , 〈 i 〉 2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 97 〈 /i 〉 and 〈 i 〉 R497C 〈 /i 〉 , exhibited higher K 〈 sub 〉 m 〈 /sub 〉 values in a range of 120.80-217.56% relative to wild-type 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 * 〈 i 〉 1 〈 /i 〉 . The research demonstrated the metabolic phenotype of the 22 novel 〈 i 〉 CYP2D6 〈 /i 〉 variants for olanzapine that were different from probe drugs we used previously and might provide beneficial information to the personalized medicine of olanzapine.
Type of Medium:
Online Resource
ISSN:
0031-7012
,
1423-0313
Language:
English
Publisher:
S. Karger AG
Publication Date:
2016
detail.hit.zdb_id:
206671-3
detail.hit.zdb_id:
1483550-2
SSG:
15,3
Permalink