Zusammenfassung
Die Behandlung des metastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren rapide verändert: Immuncheckpointinhibitoren und zielgerichtete Therapie haben ihren Weg in die klinische Routine gefunden und die wenig wirksamen Chemotherapien verdrängt. Auch in der adjuvanten Behandlung von Hochrisikopatienten zeigen klinische Studien mit dem Einsatz dieser neuen Therapien Erfolge. Damit hat sich die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom wesentlich gebessert. Dennoch kommt es häufig zu Rezidiven und Progress der Erkrankung, sodass das fernmetastasierte Melanom nach wie vor mit einer ernsten Prognose einhergeht. Dieser Beitrag soll einen Überblick über aktuelle Therapieverfahren und – soweit absehbar – ihre Bedeutung für den Krankheitsverlauf geben. Zudem sollen Schwerpunkte in der Klassifikation für Melanome, die durch das American Joint Committee of Cancer (AJCC) kürzlich herausgegeben wurden, diskutiert werden, Risikogruppen gewürdigt und ein Ausblick auf neue Therapiestrategien gegeben werden.
Abstract
The therapy of metastatic melanoma has changed rapidly in recent years. Immune checkpoint blockade and targeted therapy have replaced less effective chemotherapies. New clinical studies also point towards a substantial benefit of these drugs for the adjuvant treatment of high-risk patients. Thus, the prognosis of advanced melanoma has improved. Nevertheless, it remains a life-threatening condition due to frequent relapses and progression of the disease. This article aims at providing an overview of current treatment strategies for metastasized melanoma and their impact on prognosis of the disease. In addition, changes in the recently published American Joint Committee of Cancer (AJCC) classification identifying groups at risk will be highlighted.
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Interessenkonflikt
J. Sirokay-Kohlmeyer hat Honorare für Vorträge und Reiseunterstützung durch die Firmen Roche, MSD, BMS und Novartis erhalten.
Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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Redaktion
M. Meurer, Dresden
S. Ständer, Münster
E. von Stebut-Borschitz, Köln
R.-M. Szeimies, Recklinghausen
CME-Fragebogen
CME-Fragebogen
Welche Antwort zum klinisch-pathologischen Staging des malignen Melanoms trifft zu?
Patienten mit okkulten Lymphknotenmetastasen haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit klinisch evidenten Lymphknotenmetastasen.
Lymphknotenmetastasen können in okkult und klinisch evident unterteilt werden.
Satellitenmetastasen zählen zu Fernmetastasen.
Das klinische Stadium III wird nur durch den Primärtumor definiert.
Im Nodalstadium werden In-Transit- und Satellitenmetastasen nicht berücksichtigt.
Welche Antwort zur neuen AJCC-Klassifikation von Melanomen trifft zu?
In die überarbeitete AJCC-Klassifikation sind ausschließlich europäische Datensätze zum malignen Melanom eingeflossen.
Ab 2018 soll die neunte AJCC-Klassifikation für Melanome Anwendung finden.
Die Zuordnung zu klinisch definierten Stadien erlaubt eine Prognoseabschätzung bei Patienten mit malignem Melanom.
Für Patienten mit Fernmetastasen im Stadium IV werden genaue Prognoseabschätzungen zu Überlebenszeiten angegeben.
Das Vorliegen von Hirnmetastasen wird weder in der alten noch in der neuen AJCC-Klassifikation gesondert vermerkt.
Welche Antwort zu den klinischen Melanomstadien III und IV trifft zu?
Im Stadium IIIA liegen die 5‑JÜR bei etwa 93%.
Nach wie vor werden im Stadium III 3 Subgruppen unterschieden.
Hinsichtlich der Fernmetastasen gibt es keine Neuerung in der Einordnung.
Das klinische Stadium IIIC hat die schlechteste Prognose aller lokoregionär metastasierten Stadien.
Die differenzierte Aufschlüsselung der verschiedenen Stadien erschwert es, Patienten in Studien einzuschließen.
Welche Antwort zur adjuvanten Therapie des Melanoms trifft zu?
Ipilimumab ist in Deutschland zur adjuvanten Melanomtherapie seit 2015 zugelassen.
Eine adjuvante Therapie wird nur bei Pateinten mit Fernmetastasen angewendet.
Interferon α ist aktuell in Deutschland zur adjuvanten Melanomtherapie zugelassen.
Die adjuvante Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren führt zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfeien Überlebens ohne nennenswertes Nebenwirkungsprofil.
Patienten ohne BRAF-Mutation konnten in klinischen Studien von einer adjuvanten BRAF-/MEK-Inhibition durch eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens profitieren.
Welche Antwort zur Therapie des metastasierten Melanoms trifft zu?
Die Chemotherapie mit Dacarbazin führt zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens bei einem Großteil der Melanompatienten.
Nivolumab und Pembrolizumab sind Antikörper, die sich gegen PD-L1 richten.
Dabrafenib und Vemurafenib sind MEK-Inhibitoren.
Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab ist in Deutschland zur Melanomtherapie noch nicht zugelassen.
Ipilimumab war der erste zur Melanomtherapie zugelassene Immuncheckpointinhibitor.
Welche Antwort zur Therapie des metastasierten Melanoms mit Immuncheckpointinhibitoren trifft nicht zu?
Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab konnte in klinischen Studien antitumorale Ansprechraten bis zu 60% verzeichnen.
Immuncheckpointinhibitoren sind auch bei Hirnmetastasen wirksam.
Nivolumab war in klinischen Studien Ipilimumab alleine überlegen.
Pembrolizumab zeigte keine Überlegenheit gegenüber Ipilimumab in klinischen Studien.
Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab kann zu schweren immunvermittelten Nebenwirkungen führen.
Welche Antwort zur Therapie des malignen Melanoms trifft zu?
Resistenzen gegenüber einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren kommen so gut wie nie vor.
Immuncheckpointinhibitoren führen zu einer Prognoseverbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens.
Das mediane Gesamtüberleben für die Kombination Ipilimumab und Nivolumab liegt bei 37,6 Monaten.
Pembrolizumab weist eine höhere immunvermittelte Toxizität auf als Nivolumab.
Die Therapie mit Nivolumab hat in klinischen Studien ein medianes Gesamtüberleben von bis zu 25 Monaten gezeigt.
Welche Antwort zur Therapie des BRAF-mutierten metastasierten Melanoms trifft nicht zu?
BRAF- und MEK-Inhibitoren zeigen keine Wirkung bei Hirnmetastasen.
BRAF-Mutationen kommen in fast der Hälfte aller disseminierten Melanome vor.
In Deutschland sind die Kombinationen Dabrafenib/Trametinib und Vemurafenib/Cobimetinib zur Therapie des metastasierten Melanoms zugelassen.
BRAF- und MEK-Inhibitoren führen zu einer Hemmung des MAPK-Signalwegs in Tumorzellen.
Patienten mit niedriger Tumorlast und normwertiger LDH können auch längerfristig von BRAF- und MEK-Inhibitoren profitieren.
Welche Antwort zur Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren trifft zu?
Die Ansprechraten unter einer Therapie mit BRAF-Inhibitoren sind niedrig, dafür aber von langer Dauer.
Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren ist der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht überlegen.
Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren führt zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von über 30 Monaten.
Das Vorliegen einer NRAS-Mutation ist Voraussetzung für eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor.
Die Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor ist beim metastasierten Melanom wirksam.
Welche Antwort zu neuen Therapiestrategien beim malignen Melanom trifft nicht zu
Epacadostat ist ein Hemmer des Enzyms Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO).
Kombinationen von Immuncheckpointinhibitoren und zielgerichteter Therapie werden aktuell in klinischen Studien evaluiert.
Neutrophile Granulozyten spielen keine Rolle beim metastasierten Melanom.
Das Tumormikromilieu stellt eine mögliche Zielstruktur für innovative Therapieansätze dar.
Eine „personalisierte“ Tumortherapie wird u. a. durch besser verfügbare genetische Sequenzierverfahren möglich.
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Sirokay-Kohlmeyer, J. Aktuelle Aspekte in der Prognose des fortgeschrittenen Melanoms. Hautarzt 69, 249–259 (2018). https://doi.org/10.1007/s00105-018-4124-7
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00105-018-4124-7