ISSN:
1432-055X
Keywords:
Schlüsselwörter Anästhetika, intravenöse – Remifentanil – S(+)-Ketamin – Eltanolon – Target Controlled Infusion, TCI
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Key words Anaesthetics, intravenous – Remifentanil – S(+)-ketamine – Eltanolon – Target controlled infusion, TCI
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Abstract The need for better intravenous anaesthetic agents had led to the approval or the clinical studies of new compounds, which have or are assumed to have a higher degree of controllability or an improved spectrum of undesired side effects compared to other approved anaesthetics. For the i.v.-anaesthetics different approaches have been used to achieve this. Among these are the new synthesis of a new chemical entity (NCE), the isolation of an isomer of a racemic mixture and the new galenic preparation of a known substance for i.v.-application. This review gives for all three approaches an example. Remifentanil is a NCE belonging to the group of opioids which has been released in Germany a few months ago. From the point of view of the intraoperative controllability this compound has reached the highest degree of controllability among all i.v. anaesthetics. Its context sensitive half-life, that is the effective time for drug concentration to decline by 50% (ET50) is about 3–4 min even after several hours of continuous administration. One reason for this exceptional property is that its metabolism is independent of liver and kidney function and depends almost only on unspecific esterases occurring in blood and tissues. S-(+) ketamine represents an example for the isolation of a specific isomer out of a known racemic mixture. Racemic ketamine was introduced into clinical practice in 1965. The clinical trials with the isolated S-(+) ketamine, which are finished now, showed that the racemic mixture of both isomer does not lead to an additive effect, but the action of S-(+) ketamine is weakened by the R-(--) compound. In volunteers studies it was not possible to achieve a complete loss of consciousness by administration of R-(--) ketamine only only, whereby with S-(+) ketamine one could reduce the dose with respect to the racemic mixture by a factor of two to achieve complete consciousness. This dose reduction is accompanied with a faster offset time. For broader clinical applications one would therefore expect a higher degree of controllability and a shortened recovery period. With eltanolon a substance is presented which is known as the metabolite pregnanolon of the reductive metabolic pathway of progesterone since the 50s and which is known to possess strong hypnotic potency. However, because of its low water solubility it could not be studied as an i.v. agent until in 1990 one succeeded in making a water soluable emulsion in fat. The clearance of eltanolon is ca. 25 ml/kg/min and it has a terminal half-life of about 3 hr. It has, however, a pronounced hysteresis of 8 min between blood and effect site. This unfavourable pharmacokinetic property in conjunction with observed unvoluntary spontaneous movements and increased muscle tone during application has led to the cessation of its further clinical development. With the introduction of shorter acting compounds it is also necessary to improve the traditional techniques of i.v. drug delivery like manual bolus injections or drip infusions. After more than 16 years of research and development in the field of socalled Target Controlled Infusions (TCI), there has been recently introduced the socalled Diprifusor-TCI, as a commercially available software module to control the delivery of propofol. TCI uses established pharmacokinetic data to determine infusion rates to achieve desired drug concentrations serving as the target, which can be chosen interactively. This way of dosing i.v. anesthetics is obviously not restricted to one specific compound but can be applied to any i.v.-drug if appropriate pharmacokinetic data are used.
Notes:
Zum Thema Der Wunsch nach der Verfügbarkeit besserer Anästhetika hat in jüngerer Zeit zu einer Reihe von klinischen Prüfungen bzw. Markteinführungen von neuen Pharmaka geführt. Bei den intravenösen Anästhetika wurden dabei ganz unterschiedliche Wege eingeschlagen, u. a. die de-novo Synthese einer NCE (New Chemical Entity), die Reindarstellung eines Isomers aus einem bekannten Razemat und die neue galenische Formulierung einer bekannten Substanz für die i.v.-Applikation. Diese Übersicht gibt für alle 3 Verfahrensweisen ein Beispiel. Mit Remifentanil wird eine NCE aus dem Bereich der Opioide vorgestellt. Diese Substanz weist die bisher höchste intraoperative Steuerbarkeit aller intravenösen Anästhetika auf. Wesentliche Ursache hierfür ist die von Leber- und Nierenfunktion weitgehend unabhägige Verstoffwechselung zu de facto inaktiven Metaboliten durch unspezifische Esterasen. S(+)-Ketamin repräsentiert ein Beispiel für die Isolierung eines Isomers eines schon lange bekannten Razemates, das Anfang der 60er Jahre synthetisiert und 1965 in die klinische Praxis eingeführt wurde. Die abgeschlossene klinische Prüfung von S(+)-Ketamin hat ergeben, daß aus der razemischen Kombination beider Isomere keine additive Wirkung resultiert, sondern daß die Wirkstärke des S(+)-Ketamin reduziert wird. In Probandenuntersuchungen wurde nachgewiesen, daß mit R(-)-Ketamin keine vollständige Bewußtlosigkeit erzielbar ist, während mit S(+)-Ketamin eine Dosisreduktion gegenüber dem razemischen Gemisch um einen Faktor 2 möglich ist. Mit Eltanolon wird eine Substanz vorgestellt, die seit den 50er Jahren als der Metabolit Pregnanolon des reduktiven Progesteronstoffwechsels bekannt ist und starke hypnotische Wirkung besitzt. Wegen der geringen Wasserlöslichkeit konnte diese Substanz erst 1990 nach galenischer Formulierung in stabiler Fettemulsion als i.v.-Substanz untersucht werden. Mit der Einführung immer kurzwirkenderer Substanzen ist auch die Notwendigkeit verbunden, traditionelle Formen der Verabreichung von i.v.-Anästhetika als manuelle Bolusinjektion oder Tropfinfusion zu verbessern. Mit dem Diprifusor-TCI-System steht eine computergestützte Target Controlled Infusion zur Verfügung, die auf der Basis pharmakokinetischer Daten eine interaktive Dosierung von Propofol erlaubt.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/s001010050349
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